女子患病后凍存卵巢 康復(fù)后植回自然妊娠
從卵巢組織取材凍存，再到復(fù)蘇移植回患者體內(nèi)，最后卵巢功能恢復(fù)，生孩子，“這才能真正說(shuō)明這個(gè)技術(shù)是過(guò)關(guān)了”
10月14日，悠悠出生的第45天。出生時(shí)6.6斤的她現(xiàn)在已經(jīng)長(zhǎng)到9.6斤，臉頰胖嘟嘟的，都是肉，但遮不住她的大眼睛和尖下巴，像媽媽李瑩(化名)。
李瑩在5年前被診斷為骨髓增生異常綜合征，通俗地講，是一種“早期的白血病”。唯一能根治的方法就是進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。但是醫(yī)生告訴她，骨髓移植前的化療會(huì)殺死她體內(nèi)的卵泡，導(dǎo)致早絕經(jīng)，也無(wú)法生育。
作為一位期待未來(lái)能生育的年輕女性，李瑩能選擇的方式不多，在嘗試凍卵失敗后，只剩下剛剛在中國(guó)開(kāi)展一年的卵巢組織凍存——在化療前取出部分卵巢組織進(jìn)行凍存，等到化療結(jié)束，原發(fā)疾病康復(fù)后，再將凍存的卵巢組織重新移植回體內(nèi)，通過(guò)人體內(nèi)的調(diào)控作用，使卵巢功能復(fù)蘇。
李瑩是北京婦產(chǎn)醫(yī)院卵巢庫(kù)第21位凍存卵巢組織的患者，她戰(zhàn)勝了體內(nèi)的細(xì)胞腫瘤后，凍存的卵巢組織重新移植回她的體內(nèi)，3個(gè)月后，她的卵巢功能恢復(fù)正常。今年8月31日，她順利生產(chǎn)，有了自己的女兒悠悠，悠悠也成為我國(guó)首例移植自體凍存卵巢組織后自然妊娠的患者生下的寶寶。
目前，有400多名患者的卵巢組織凍存在北京婦產(chǎn)醫(yī)院，年齡最小的患者1歲3個(gè)月，最大的46歲。她們都在期待卵巢組織重新移植回體內(nèi)的那一天。有的患者希望將來(lái)生育，有的患者則是為了“防止過(guò)早衰老”。
抱著留有一個(gè)種子的心情
李瑩今年34歲，她體內(nèi)雙側(cè)卵巢都僅有一半，且因放化療而衰竭，負(fù)責(zé)卵巢功能的是六片長(zhǎng)、寬不到一厘米的卵巢組織切片。
她皮膚白皙，鼻子尖尖挺挺，笑起來(lái)眼睛彎彎。大學(xué)畢業(yè)后，李瑩來(lái)到北京的一家公司做軟件工程師，認(rèn)識(shí)了男朋友，也是她現(xiàn)在的丈夫。那時(shí)工作與生活都是安穩(wěn)的。
改變來(lái)自2016年的一場(chǎng)突然的高燒，最嚴(yán)重時(shí)燒到41℃。醫(yī)生告訴她，她得的病叫做骨髓增生異常綜合征。李瑩在網(wǎng)上找到了這個(gè)病通俗的名字——“白血病前期”。
醫(yī)生說(shuō)，她的病發(fā)展得太快，唯一能根治的方法就是盡快進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。幸運(yùn)的是，她和妹妹的配型結(jié)果為全相合。醫(yī)生說(shuō)未來(lái)有80%被治愈的可能。同時(shí)，醫(yī)生建議尚未結(jié)婚生育的李瑩去婦產(chǎn)科保存生育能力。
造血干細(xì)胞移植前要用高劑量的化療藥物和放射線，殺死體內(nèi)的癌變細(xì)胞，正常的干細(xì)胞也會(huì)一起死于這場(chǎng)屠殺，包括比癌細(xì)胞更加?jì)赡鄣穆鸭?xì)胞。人體內(nèi)的其他細(xì)胞會(huì)得到重建，但是女性卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)量在母親懷孕20周時(shí)便已經(jīng)達(dá)到峰值數(shù)量，此后不會(huì)增加，隨胎齡及年齡的增長(zhǎng)，大量卵泡凋亡，凋亡后的卵泡無(wú)法再重新生長(zhǎng)。北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科主任阮祥燕舉了一個(gè)簡(jiǎn)單的例子，卵巢與卵泡的關(guān)系如同石榴皮內(nèi)包了一包石榴子，當(dāng)卵泡一個(gè)個(gè)排完，女性的卵巢只?？盏能|殼，沒(méi)有功能了，就絕經(jīng)了，中國(guó)女性，一般平均絕經(jīng)年齡在49歲；如果因各種原因，如放、化療會(huì)將這些卵泡提早損害，死亡殆盡，不到40歲就絕經(jīng)了，有的孩子幾歲或十幾歲就測(cè)到卵巢功能到絕經(jīng)水平了。
對(duì)于進(jìn)行放、化療的女性來(lái)說(shuō)，保存生育能力的方法并不多，一種方式是在放化療前，注射大劑量藥物抑制卵巢功能，讓卵巢處于休眠狀態(tài)，可以在一定程度上避免化療藥物和放射線的損傷。北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院普外科主任醫(yī)師羅斌告訴記者，在乳腺癌的治療特別是化療中，已經(jīng)證明有藥物可以讓患者日后有更多恢復(fù)月經(jīng)的機(jī)會(huì)，但對(duì)三十歲以上的有生育愿望的女性，還是應(yīng)該考慮結(jié)合其他手段。
還有一種僅針對(duì)需要在腹腔進(jìn)行放療的患者的方式，將卵巢移位，有報(bào)道提及了一個(gè)病例，醫(yī)生把女孩的卵巢移到了腋下，因?yàn)槟抢铩拔恢脤挸ā薄?/p>
還有一種方式是凍卵——在體內(nèi)的卵子還沒(méi)有因?yàn)榛熕ソ咔?，通過(guò)打促排卵針，取出卵子。但一般要取出至少20個(gè)卵子，才能保證日后成功生育。因?yàn)榛加醒翰?，李瑩的血象很低，第一次打了兩周的促排卵針，沒(méi)有可用的成熟卵子。同時(shí)，她還面臨另一個(gè)倫理困境，醫(yī)生告訴她，按國(guó)內(nèi)法規(guī)，未婚女性不能凍卵，如果促排卵成功后，她要立刻和自己的男友領(lǐng)證結(jié)婚，才能實(shí)施凍卵。李瑩很猶豫，“當(dāng)時(shí)還不能確定移植一定會(huì)成功，這種情況下領(lǐng)證太不負(fù)責(zé)任?！?/p>
最終，醫(yī)生建議李瑩嘗試卵巢組織凍存，即在化療前取出部分卵巢組織進(jìn)行凍存，等到化療結(jié)束，再將凍存的卵巢組織重新移植回體內(nèi)，通過(guò)移植部位血管重建，人體內(nèi)的調(diào)控作用，使卵巢功能恢復(fù)正常。
這在當(dāng)時(shí)還是一項(xiàng)很新的技術(shù)。當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)只有北京婦產(chǎn)醫(yī)院進(jìn)行了中國(guó)首例凍存卵巢組織的移植手術(shù)，這一技術(shù)在國(guó)內(nèi)還處于臨床試驗(yàn)期。
李瑩最終決定凍存自己的卵巢組織，“我抱著留有一個(gè)種子的心情，說(shuō)不定以后會(huì)用上?！?016年9月25日，李瑩雙側(cè)卵巢各取一半進(jìn)行了凍存。根據(jù)卵巢的大小，取出的卵巢被切割為23片組織，在冷凍罐內(nèi)進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)2年的沉睡。
400多名患者的希望
據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)記載，早在18世紀(jì)，國(guó)外已經(jīng)有科學(xué)家開(kāi)始對(duì)卵巢組織凍存技術(shù)進(jìn)行研究，最初應(yīng)用于小鼠、羊等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。
但直到1996年，才有首例人類卵巢組織冷凍。1999年第一例人類卵巢組織的冷凍復(fù)蘇移植成功實(shí)現(xiàn)。2004年，世界第一例卵巢組織自體移植患者妊娠產(chǎn)下一名女嬰。
在2010年之前，阮祥燕還只是“聽(tīng)說(shuō)過(guò)”卵巢組織凍存技術(shù)，“中國(guó)的卵巢組織凍存移植技術(shù)起步較晚，總覺(jué)得是離我們很遙遠(yuǎn)的技術(shù)。”
阮祥燕是中國(guó)較早的婦產(chǎn)科博士后，2010年10月，阮祥燕到德國(guó)圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌絕經(jīng)及婦女健康中心進(jìn)行3個(gè)月的高級(jí)培訓(xùn)訪問(wèn)學(xué)習(xí)，她也是在這里第一次見(jiàn)識(shí)到了卵巢組織凍存手術(shù)。
手術(shù)臺(tái)上，醫(yī)生把一位18歲乳腺癌患者兩側(cè)的卵巢各切下了一半，手術(shù)醫(yī)生告訴阮祥燕，女孩此后要經(jīng)過(guò)放、化療以及至少5-10年的內(nèi)分泌治療，日后卵巢功能基本喪失，生孩子的幾率很低。而在進(jìn)行放、化療前把卵巢組織取出部分，進(jìn)行冷凍保存，等治療后再將卵巢移回，患者日后還可以來(lái)月經(jīng)、生孩子?！拔耶?dāng)時(shí)只感到熱血沸騰，這個(gè)技術(shù)太重要了！”阮祥燕當(dāng)即決定一定要把這項(xiàng)技術(shù)帶回中國(guó)。
在多方努力下，2012年我國(guó)首個(gè)卵巢組織凍存庫(kù)正式建成，2015年，經(jīng)國(guó)外專家現(xiàn)場(chǎng)嚴(yán)格檢測(cè)、驗(yàn)收，考核，頒發(fā)了國(guó)際人卵巢組織凍存庫(kù)合格證書。
卵巢組織凍存庫(kù)位于北京婦產(chǎn)醫(yī)院培訓(xùn)樓的一樓，凍存庫(kù)共有5個(gè)房間，約200平方米，里面有無(wú)菌操作臺(tái)、醫(yī)用冰箱等設(shè)施。其中最重要的是一個(gè)直徑約1米、高1米的圓柱形凍存罐，從患者體內(nèi)取出的卵巢組織就保存在這里。
卵巢凍存庫(kù)建立后，一開(kāi)始阮祥燕帶著團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物身上進(jìn)行移植，成功率達(dá)到100%后，才開(kāi)始進(jìn)行人體凍存卵巢組織的自體移植。在臨床試驗(yàn)初期，他們找來(lái)要切除“當(dāng)作廢物扔掉”的卵巢做試驗(yàn)。
第一例凍存的卵巢組織來(lái)自一位患有惡性腫瘤的患者，患者的一側(cè)卵巢完好，另一側(cè)卵巢發(fā)生癌變，阮祥燕得知這一情況時(shí)，患者已經(jīng)在手術(shù)臺(tái)上了。她趕緊趕到手術(shù)室門口，向患者的妹妹講述，患者的妹妹當(dāng)即替姐姐做了決定，同意凍存?！八f(shuō)，姐姐特別喜歡孩子，但是她還沒(méi)有結(jié)婚生育，希望這個(gè)技術(shù)能給姐姐第二次生命?！?/p>
在卵巢組織凍存庫(kù)里，目前有400多名患者的卵巢組織保存在這里。最小的卵巢組織來(lái)自一位一歲三個(gè)月患有膀胱惡性腫瘤的小女孩，冷凍的卵巢組織給她的未來(lái)提供了希望；最大的來(lái)自一個(gè)46歲未婚患者，她沒(méi)有想過(guò)再要一個(gè)孩子，但是想要保護(hù)自己卵巢的內(nèi)分泌功能，減緩衰老。
-196℃下的凍存
十月中旬的一個(gè)下午，北京兒童醫(yī)院四樓手術(shù)室內(nèi)正在進(jìn)行一臺(tái)卵巢組織凍存取材手術(shù)。病床上的女孩今年十歲，瘦弱，躺下后，膝蓋骨高高凸出。
她在不久前被診斷為慢性活動(dòng)性EB病毒感染。EB病毒是一種常見(jiàn)的DNA病毒，正常人的細(xì)胞免疫可以抵御EB病毒，但是有少數(shù)群體免疫功能下降，進(jìn)行異體骨髓移植是唯一有效的治療手段。
這臺(tái)手術(shù)是通過(guò)腹腔鏡手術(shù)先取出她的一半卵巢，進(jìn)行保護(hù)。
醫(yī)生在她的腹部打開(kāi)了三個(gè)鎖眼大小的切口，帶有攝像頭的小型儀器從肚臍上方插入，精準(zhǔn)地找到卵巢的位置，一旁的顯示屏上出現(xiàn)了粉白色的卵巢，它比周圍器官的顏色要略淺一些。
帶有細(xì)長(zhǎng)把柄的手術(shù)剪刀和鑷子分別從肚臍及其左上方探入，剪刀和鑷子都很小，不到一厘米長(zhǎng)。剪刀小心翼翼地將卵巢與系膜前段分離。最關(guān)鍵的是到系膜中血管的位置，要確保不會(huì)出血。用兩個(gè)叫做鈦夾的止血夾鎖住血管的中間部分，然后快速剪掉與卵巢連接的一端，用鑷子小心翼翼地夾住卵巢，將它從體內(nèi)取出。
這對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)常規(guī)的腹腔鏡手術(shù)，不尋常的是，過(guò)往切除的是有病變的卵巢，而女孩的卵巢是鮮活的——淡粉色，很小，像蠶豆，里面有幾萬(wàn)甚至幾十萬(wàn)個(gè)卵泡，卵泡是卵子的初級(jí)形態(tài)。
取出卵巢組織的手術(shù)過(guò)程并不復(fù)雜，一名負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)卵巢組織的醫(yī)生告訴記者，她見(jiàn)到的卵巢組織切除手術(shù)最快只需要十分鐘。
手術(shù)的核心在于保存。卵巢離開(kāi)人體后，如果不做處理，里面的卵泡會(huì)快速死亡。這臺(tái)手術(shù)中，卵巢從體內(nèi)取出后，立即有負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)的醫(yī)生對(duì)接，將其放入到一種特殊的液體瓶中，再裝入轉(zhuǎn)運(yùn)箱，轉(zhuǎn)運(yùn)箱的溫度要控制在4℃-8℃之間。并且要在24小時(shí)內(nèi)送到凍存中心進(jìn)行處理。根據(jù)卵巢的大小，制作成多個(gè)小的切片，然后將它們進(jìn)行嚴(yán)格的程序冷凍，最后放在-196℃凍存罐內(nèi)，進(jìn)行保存。
“如果在卵巢處理過(guò)程中有一丁點(diǎn)兒出現(xiàn)問(wèn)題，卵都活不了。”阮祥燕說(shuō)。在熒光顯微鏡下，健康的凍存卵巢組織內(nèi)，會(huì)有一個(gè)個(gè)亮點(diǎn)，每一個(gè)亮點(diǎn)代表一個(gè)卵泡，衰竭的卵巢組織里則是一片暗淡。轉(zhuǎn)運(yùn)、處理、凍存，以及日后解凍，移植回患者體內(nèi)的過(guò)程中，要保持卵巢內(nèi)卵泡的活性。“技術(shù)的關(guān)鍵在于卵巢組織凍存后，是否能夠復(fù)活，發(fā)揮作用。”
2016年10月，李瑩的骨髓移植手術(shù)進(jìn)行得很成功，但她很快發(fā)現(xiàn)，自己已經(jīng)不來(lái)月經(jīng)了，臉色也開(kāi)始變得暗淡，越來(lái)越多更年期的癥狀開(kāi)始出現(xiàn)，盜汗、陰道干澀，甚至無(wú)法控制自己的情緒。她到醫(yī)院檢查得知，自己體內(nèi)的半個(gè)卵巢已經(jīng)完全衰竭。
2018年，通過(guò)對(duì)李瑩身體狀況的評(píng)判，她接受了凍融卵巢組織自體再移植手術(shù)。移植回去的位置在卵巢附近的腹膜處，在腹膜上切開(kāi)一個(gè)小口，將6片卵巢切片均勻地放入腹膜內(nèi)，再將腹膜縫合上，通過(guò)人工打造了一個(gè)“小兜”。腹膜的下方是輸卵管。阮祥燕告訴記者，重新移植回患者體內(nèi)的卵巢切片會(huì)在人體內(nèi)下丘腦-垂體軸的調(diào)控下生長(zhǎng)、發(fā)育和排出卵泡。
卵巢切片移植回李瑩體內(nèi)后，更年期的癥狀開(kāi)始慢慢消失，最明顯的改變是，她在三個(gè)月后來(lái)了月經(jīng)。
2021年8月31日，李瑩成功產(chǎn)出一名女嬰，這是中國(guó)凍存卵巢組織移植后首例自然妊娠患者。“出生時(shí)評(píng)分10分，發(fā)育非常好”。
當(dāng)天，阮祥燕等在病房前也流下了眼淚，“為了這一刻，我們帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)整整奮斗了十年！”從卵巢組織取材凍存，再到復(fù)蘇移植回患者體內(nèi)，最后卵巢功能恢復(fù)，生孩子，這才是完成了一個(gè)完整的鏈條，“這才能真正說(shuō)明這個(gè)技術(shù)是過(guò)關(guān)了?！?/p>
“生育力保護(hù)”
卵巢組織凍存手術(shù)，做還是不做？
多位患者告訴記者，費(fèi)用是影響她們做卵巢組織凍存手術(shù)抉擇的因素之一。在生殖科的診療項(xiàng)目中，僅有部分促排卵藥品在醫(yī)保支付范圍內(nèi)，其他項(xiàng)目只能自費(fèi)。
2018年，北京婦產(chǎn)醫(yī)院卵巢組織凍存移植技術(shù)相關(guān)項(xiàng)目被北京市衛(wèi)健委批準(zhǔn)為“重點(diǎn)新增醫(yī)療服務(wù)價(jià)格項(xiàng)目”。一位患者告訴記者，“這筆費(fèi)用不算多，但是對(duì)我們來(lái)說(shuō)卻是不小的負(fù)擔(dān)，我們要優(yōu)先考慮移植的費(fèi)用。”
據(jù)患者家屬透露，卵巢組織早期的凍存費(fèi)用在五萬(wàn)元以內(nèi)，之后根據(jù)凍存的年限不同，每年需要幾千元到一萬(wàn)元不等的凍存費(fèi)用。
此外，先“治病保命”，還是先“生育力保護(hù)”，也是患者們經(jīng)常面臨的選擇困境。
9月下旬的某日，是肖筱(化名)做卵巢組織凍存手術(shù)的日子，但在手術(shù)的前一天，肖筱的父親決定放棄，“我們想先保證女兒的生存率”，他擔(dān)心卵巢凍存手術(shù)會(huì)影響孩子之后的治療，肖筱在10月要進(jìn)行骨髓移植，“還是想以治療孩子的疾病為第一位。”
“先保命，再考慮生育問(wèn)題。”是很多患者甚至腫瘤科、兒科、血液科、乳腺科醫(yī)生的觀念。
阮祥燕認(rèn)為肖筱患的是一種良性疾病，骨髓移植可以根治，但骨髓移植前的大劑量化療，會(huì)導(dǎo)致肖筱的卵巢功能徹底衰退。阮祥燕感到惋惜，但是也只能尊重家屬的選擇。
北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院普外科主任醫(yī)師羅斌認(rèn)為，考慮到一些疾病的治愈率，特別是一些預(yù)后較好的腫瘤，對(duì)一些有生育愿望的年輕女性，醫(yī)生應(yīng)該在開(kāi)始治療前提供生育力保護(hù)方面的咨詢和意見(jiàn)。他舉例說(shuō)我國(guó)的乳腺癌的5年生存率已經(jīng)達(dá)到了90%，但依然有很多患者會(huì)認(rèn)為應(yīng)該抓緊時(shí)間治療癌癥，“先治病”，“但在乳腺癌的治療中，已有的研究數(shù)據(jù)表明，因采取生育力保存措施，而晚兩三周開(kāi)始腫瘤治療并未對(duì)最終的治療效果起負(fù)面的影響。”
阮祥燕在門診也常遇見(jiàn)類似的選擇困境，她印象比較深的是一個(gè)15歲從來(lái)沒(méi)有來(lái)過(guò)月經(jīng)的女孩。女孩兒時(shí)曾患有再生障礙性貧血，做過(guò)骨髓移植。做手術(shù)的醫(yī)生沒(méi)有與患者家屬溝通過(guò)生育力保護(hù)的問(wèn)題，骨髓移植前大劑量的化療把女孩的卵泡全殺滅了。
有時(shí)候，連一些醫(yī)生都不了解“生育力保護(hù)”的重要性。有醫(yī)生聽(tīng)說(shuō)有一歲的孩子凍存卵巢組織，仍然會(huì)問(wèn)阮祥燕“等到她十幾歲再移植回去，卵巢缺少生長(zhǎng)發(fā)育的過(guò)程，會(huì)不會(huì)存在問(wèn)題？”阮祥燕只好把卵巢像石榴子的比喻又講解了一遍。
在歐美許多國(guó)家，生殖、腫瘤治療等機(jī)構(gòu)會(huì)發(fā)布關(guān)于生育保護(hù)溝通和咨詢的指南。而國(guó)內(nèi)目前還沒(méi)有相關(guān)的告知規(guī)范。
我國(guó)在2019年發(fā)布了“年輕乳腺癌診療與生育管理的專家共識(shí)”，羅斌認(rèn)為，參與腫瘤治療的醫(yī)生，應(yīng)該了解化療、放療對(duì)卵巢的傷害，都應(yīng)該提前告知有需求的患者，“醫(yī)生的職責(zé)不僅僅是簡(jiǎn)單的來(lái)了就開(kāi)刀，醫(yī)生在面對(duì)患者時(shí)，要有人文關(guān)懷?！?/p>
實(shí)際上，凍存卵巢的意義不僅限于“生育力保護(hù)”。
阮祥燕發(fā)現(xiàn)，一些宮頸癌患者已經(jīng)有兩三個(gè)孩子，子宮已經(jīng)被切除或經(jīng)放療子宮內(nèi)膜已損傷，很難自然生育，依然選擇凍存卵巢組織，一位患者直言說(shuō)是為了“防止過(guò)早衰老”。目前已經(jīng)植回卵巢的十例患者，有五例是宮頸癌，很難再自然受孕的患者。“過(guò)去人們不重視卵巢的內(nèi)分泌功能，保護(hù)卵巢不僅能保存生育力，也可以幫助患者延緩早絕經(jīng)導(dǎo)致的多種更年期癥狀及慢性病等，提升患者之后的生活質(zhì)量。”阮祥燕覺(jué)得這是一個(gè)很好的理念。
一位患者在原有疾病治愈，移植自己的卵巢后曾表示，“我覺(jué)得移回的不僅僅是卵巢，而是一個(gè)小太陽(yáng)?！?/p>
新京報(bào)記者 陳亞杰 【編輯:田博群】
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